當(dāng)將醫(yī)療設(shè)備植入體內(nèi)時(shí)，免疫系統(tǒng)經(jīng)常發(fā)起攻擊，在這種設(shè)備周?chē)a(chǎn)生瘢痕組織。這種稱(chēng)為纖維化（fibrosis）的組織聚集可能會(huì)干擾這種設(shè)備的功能。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院的研究人員提出了一種新的方法：通過(guò)將形成結(jié)晶的免疫抑制藥物整合到醫(yī)療設(shè)備中就可阻止纖維化發(fā)生。在植入后，這種藥物緩慢地釋放，從而抑制這種設(shè)備周?chē)鷧^(qū)域中的免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年6月24日在線發(fā)表在Nature Materials期刊上，論文標(biāo)題為“Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations”。論文通訊作者為麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所成員、麻省理工學(xué)院化學(xué)工程系副教授Daniel Anderson。論文作者為麻省理工學(xué)院博士后研究員Shady Farah和Joshua Doloff。

Farah說(shuō)道，“我們開(kāi)發(fā)出一種靶向參與植入物排斥的關(guān)鍵參與者的晶體藥物制劑，在局部抑制這些參與者，從而允許這種設(shè)備發(fā)揮功能一年以上。”

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這些藥物晶體能夠顯著改善被包埋的胰島細(xì)胞的性能，他們正在利用這一點(diǎn)開(kāi)發(fā)一種潛在地治療1型糖尿病的方法。這些晶體還可能應(yīng)用于各種其他的可植入醫(yī)療設(shè)備，比如起搏器、支架或傳感器。

晶體藥物

Anderson實(shí)驗(yàn)室是眾多致力于包埋胰島細(xì)胞并將它們移植到糖尿病患者體內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)之一，他們希望這些細(xì)胞能夠取代這些患者體內(nèi)失去功能的胰腺細(xì)胞，并消除每日注射胰島素的需要。

纖維化是這種方法的主要障礙，這是因?yàn)轳：劢M織能夠阻止胰島細(xì)胞獲取氧氣和營(yíng)養(yǎng)物。在2017年的一項(xiàng)研究（Nature Materials, 2017, doi:10.1038/nmat4866）中，Anderson和他的同事們已發(fā)現(xiàn)全身施用一種阻斷CSF-1蛋白的細(xì)胞受體的藥物能夠通過(guò)抑制對(duì)植入設(shè)備的免疫反應(yīng)來(lái)阻止纖維化。這種藥物靶向稱(chēng)為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞，其中巨噬細(xì)胞是引發(fā)導(dǎo)致纖維化的炎癥的主要細(xì)胞。

Doloff說(shuō)道，“這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是鑒定出下一代藥物的靶標(biāo)，即對(duì)纖維化反應(yīng)至關(guān)重要的細(xì)胞和細(xì)胞因子參與者。”他補(bǔ)充道，“在了解了我們必須靶向哪些靶標(biāo)來(lái)阻止纖維化，并通過(guò)篩選候選藥物達(dá)到這一目的之后，我們?nèi)匀槐仨氄业揭环N盡可能長(zhǎng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)藥物局部遞送和釋放的復(fù)雜方法。”

在這項(xiàng)新研究中，這些研究人員著手尋找一種將藥物直接裝載到可植入設(shè)備中的方法，以避免讓患者服用抑制其整個(gè)免疫系統(tǒng)的藥物。

Anderson說(shuō)，“如果你的體內(nèi)植入了一種小型設(shè)備，那么你不希望全身接觸影響免疫系統(tǒng)的藥物，這就是為什么我們有興趣設(shè)計(jì)從這種設(shè)備本身釋放藥物的方法。”

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，這些研究人員決定嘗試讓藥物結(jié)晶，然后將其整合到這種設(shè)備中。這允許藥物分子非常緊密地包裝，從而允許這種釋放藥物的設(shè)備小型化。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是晶體藥物需要很長(zhǎng)時(shí)間才能溶解，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期遞送藥物。并非每種藥物都能夠容易結(jié)晶，但是這些研究人員發(fā)現(xiàn)，他們使用的CSF-1受體抑制劑可以形成晶體，并且他們能夠控制所形成的晶體的大小和形狀，這決定了這種藥物在體內(nèi)降解所需的時(shí)間。

Farah說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)這種藥物非常緩慢地且受到控制地釋放。我們將晶體藥物放入不同類(lèi)型的設(shè)備中，并發(fā)現(xiàn)在晶體藥物的幫助下，我們能夠讓醫(yī)療設(shè)備得到長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)，從而允許這種設(shè)備保持正常運(yùn)行。”

包埋的胰島細(xì)胞

為了測(cè)試這種藥物晶體制劑是否能夠提高包埋的胰島細(xì)胞的有效性，這些研究人員將藥物晶體整合到0.5毫米直徑的用于包埋這些細(xì)胞的海藻酸鹽球體中。當(dāng)將這些球體移植到糖尿病小鼠的腹部或皮膚下時(shí)，這些小鼠在一年多的時(shí)間里沒(méi)有發(fā)生纖維化。在此期間，這些小鼠不需要任何胰島素注射，這是因?yàn)橐葝u細(xì)胞能夠像胰腺那樣控制血糖水平。

論文共同作者、麻省理工學(xué)院大衛(wèi)-科赫研究所教授Robert Langer說(shuō)道，“在過(guò)去三年多的時(shí)間里，我們的團(tuán)隊(duì)在Nature系列期刊上發(fā)表了7篇論文---這是第七篇---來(lái)闡明生物相容性的機(jī)制。這其中包括對(duì)所涉及的關(guān)鍵細(xì)胞和受體的理解，*植入物的幾何形狀和體內(nèi)物理位置，如今，在這篇論文中，還包括賦予生物相容性的特定分子?？傊?，我們希望這些論文能為新一代治療糖尿病和其他疾病的生物醫(yī)學(xué)植入物打開(kāi)大門(mén)。”

這些研究人員認(rèn)為，通過(guò)改變藥物晶體的結(jié)構(gòu)和組成，應(yīng)該有可能出比他們?cè)谶@些實(shí)驗(yàn)中研究的晶體壽命更長(zhǎng)的晶體。這類(lèi)藥物晶體制劑還可能用于阻止其他類(lèi)型的可植入設(shè)備引起的纖維化。在這項(xiàng)研究中，這些研究人員證實(shí)可將晶體藥物整合到PDMS中，其中PDMS是一種常用于醫(yī)療設(shè)備中的聚合物，也可用于包被葡萄糖傳感器和電肌肉刺激設(shè)備的組件，這些組件含有塑料和金屬等材料。

Anderson說(shuō)，“這不僅對(duì)我們的胰島細(xì)胞療法有用，而且也可能有助于許多不同的設(shè)備長(zhǎng)期發(fā)揮功能。”